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川崎病冠状动脉损害的诊治研究进展

发布者:系统管理员发布时间:2018-04-24浏览次数:0

编辑:陆庆丽,女,高级讲师,大学本科学历,医学学士学位,

现主要从事儿科临床教学工作.

工作单位:辽宁省铁岭市,铁岭卫生职业学院

    摘要:川崎病(Kawasaki disease 简称KD)又称皮肤粘膜淋趋承综合征,1967年由日本川崎富作医生首次报道,近四十年来对该病的研究已经进入了相当广泛的领域。其病因尚不清楚,多认为与感染等过敏原激发机体产生异常的免疫反应有关。本文对该病近年来在冠状动脉损害的诊治方面进展作一综述。

关键词:川崎病;冠状动脉;损害;诊治;进展

    目前认为该病多见于5岁以内儿童,男多于女,临床上以急性发热,球结膜充血,皮肤粘膜弥漫性潮红,颈部淋趋承肿大,指(趾)端硬性水肿及膜样脱皮等为本病的主要临床特点。其基本病理改变为全身性血管炎,可累及动脉,静脉和毛细血管。疾病初期表现为小血管炎,大、中动脉炎及血管周围炎。1~2周后小血管炎渐消退,以中动脉全层动脉炎为突出。管壁坏死,弹力纤维及肌层断裂,管腔内有血栓形成,可形成动脉瘤,尤以冠状动脉病变为明显,可导致冠状动脉瘤及心肌梗死,近年来报道其发生率有增高的趋势,且由于其对冠状动脉和心脏的损害,可导致猝死。有资料表明目前它已取代风湿热成为儿童后天性心脏病的主要病因1,即成为儿童健康的又一杀手。因此越来越为儿科工编辑所重视。

1.川崎病并冠状动脉损害的诊断    

1.1 KD并冠状动脉损害的易患因素

    有学者观察分析了川崎病并冠状动脉瘤的高危因素,结果显示,发热2周以上,男性,以及血清白蛋白降低与发生冠状动脉瘤有关2。也有学者研究认为川崎病伴冠状动脉病变的高危因素包括年龄、性别、血沉、C反应蛋白3及低钠血症等4。值得注意的是某些疑似KD的小婴儿,在起病初期其他症状出现之前就已经发生了冠状动脉损害5,或较大儿童起病初期症状不典型者6,都应尽早进行有关冠状动脉的检查。

1.2 KD并冠状动脉损害的诊断标准

    疑KD伴冠状动脉损害者,可通过心电图,心脏超声及冠状动脉造影检查来确诊。心电图可呈缺血甚至心肌梗死的表现,R波和T波下降是预测冠状动脉病变的主要线索,冠状动脉造影或二维超声心动图可发现30%~50%病例伴有冠状动脉扩张,其中15%~20%可发展为冠状动脉瘤。冠状动脉受累时可表现为:(1)冠状动脉炎,即二维B超上可见冠状动脉壁辉度增加、扩张(2)冠状动脉瘤(3)冠状动脉血栓性闭塞(4)冠状动脉狭窄。其标准为:超声心动图显示正常冠状动脉主干内径:~3岁<2.5mm , ~9岁<3mm ,~14岁<3.5mm ,冠状动脉内径大于正常范围或冠状动脉内径与主动脉根部内径之比大于0.3为扩张,冠状动脉内径大于6mm,或呈球状、纺锤样称为瘤7。冠状动脉造影可全面了解冠状动脉及其远端的病变,并可明确显示瘤及狭窄的位置、形状、小大及数目,但具有一定的创伤性。

2.川崎病并冠状动脉损害时细胞因子的变化

    近年来许多学者观察到川崎病时,尤其合并冠状动脉损害时某些细胞因子发生变化,研究其在冠脉损伤中的作用,对早期诊断、及时治疗、特别是减少远期并发症具有非常重要的意义。

2.1血清表皮生长因子(VEGF或称血管内皮生长因子) 观察结果显示嗜中性粒细胞产生的表皮生长因子在早期血管损伤中起重要作用,单核细胞产生的表皮生长因子在后期血管损伤及血管重塑中起重要作用8。KD所引起的血管损伤及恢复可持续相当长的时间,其在KD中的具体作用还有待进一步研究。

2.2外周血中性粒细胞中毒颗粒  研究结果显示中性粒细胞中毒颗粒阳性者其白细胞数目、C反应蛋白及血沉显著高于阴性者,且患儿6个月后冠状动脉损害残留率大于阴性者9。因此中毒颗粒阳性可否预测冠脉远期病变有待更多资料的分析。

2.3川崎病急性期细胞因子及T细胞功能  孙利炜10等对川崎病急性期细胞因子及T细胞功能的临床研究显示,急性期患儿血浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β和γ干扰素水平明显增高;急性期T淋巴细胞CD4百分含量增高,CD8百分含量减少,CD4/CD8比值明显增高;还有学者观察到KD患儿CD3+、CD4+ T细胞和CD4+/CD8+比值较对照组降低11〕   这与目前公认的KD时免疫功能紊乱相符,但这些T细胞亚群在该病发生发展中所起的具体作用及详细机制还有待进一步研究。

2.4川崎病患儿冠状动脉损伤间质金属蛋白酶(MMP)和/或MMP/TIMP(组织基质金属蛋白酶抑制物)  研究表明其在KD急性期时明显高于川崎病无冠状动脉损伤患儿,因而提示MMP和/或MMP/TIMP在KD的发生及发展过程中,尤其在冠状动脉损伤过程中起重要作用,陈刚等12,黄培等的观察13也支撑这一点。

2.5血清可溶性细胞间粘附因子-1(sICAM-1) 有研究者观察到KD急性期患儿sICAM-1显著增高,使用大剂量丙种球蛋白后sICAM-1迅速下降14,现认为可溶性细胞间粘附分子-1(ICAM-1)是免疫球蛋白超家族的成员之一,位于多种细胞表面,与淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)互为配体,在细胞黏附,细胞间及细胞外界间免疫信息传递,介导免疫反应中起重要作用,它通过介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的粘附作用,参与一系列生理及病理生理过程。在一些因素作用下,ICAM-1可以从细胞表面脱落进入血循环,形成sICAM-1 。KD时免疫功能异常活化,大量活化的淋巴细胞通过分泌多种淋巴因子,如TNF-α,IL-1β、IL-6〔15〕、〔16等使ICAM-1分泌增多,有利于白细胞穿越血管内皮细胞,在血管壁引起炎症反应。使用大剂量丙种球蛋白后,活化的淋巴细胞被抑制,淋巴因子分泌减少,ICAM-1减少,血管炎减轻。

2.6外周血单个核细胞中γ干扰素诱导蛋白10表达  贾德胜等观察了川崎病患儿外周血单个核细胞(PBMC)中γ干扰素诱导蛋白-10(IP-10)mRNA的表达,结果显示KD组PBMC

中IP-10mRNA的表达水平明显高于健康对照组,且在KD并冠状动脉损伤组高于无冠状动脉损伤组,经免疫球蛋白治疗后,其表达水平降至正常17。推测其在川崎病的血管炎中起重要作用。

3.川崎病易感基因研究现状  不要

    由于本病病因未明,所以除了研究环境因素的作用外,许多研究发现患者自身的某些基因多态性如基质金属蛋白酶、NO受体、血管紧张素转化酶18、甘露糖结合凝集素等也与冠状动脉损伤的发生相关,因此国内外许多学者在研究自身遗传学机制在川崎病发生冠状动脉损害的过程中所起的作用。但由于研究对象来自不同国家和地区以及种族差异,导致最终结果存在偏倚,甚至对同一基因位点研究的结论也不一致19,今后在此方面需要多方位的国际间合作研究才能取得突破性进展。

4.川崎病并冠状动脉损害的治疗

尽管对本病的研究还有很多尚未解决的问题,但临床治疗已积累了一些比较成形的经验。

4.1阿司匹林  目前作为治疗KD的首选药。它具有抗炎、抗血小板聚集的作用,其作用机制是抑制环氧酶,减少前列腺素的合成。但大剂量时可抑制血管内皮细胞还原酶,影响血管壁前列腺素I2(PG I2)的合成而促进血栓的形成。因此使用时要注意剂量。最近有学者观察用低分子肝素钙配合阿司匹林治疗KD可迅速降低KD患儿的血液高凝状态,并取得了很好的疗效,而且其使用安全,不良反应少。因此当发现KD患儿有血液高凝状态,尤其需在短时间内降低血液粘度预防血栓形成时,可尽早使用20

4.2大剂量丙种球蛋白(IVIG)  目前公认在发病早期(10天内)使用大剂量丙种球蛋白可有效防止动脉瘤形成。其原理可能是丙种球蛋白封闭了血液中单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的FC受体,从而阻断了血管表面的免疫反应。使用方法:单剂1g/kg.d 连用2天或2g/kg 用一天比400mg /kg.d连用5天在退热等临床症状改善方面效果好21

4.3激素  川崎病是否使用激素治疗的问题一直存在争议。过去认为由于其促进冠状动脉瘤形成而禁用于该病,但近年的研究表明,对丙种球蛋白反应欠佳的KD患儿加用强的松或用甲基泼尼龙冲击治疗可取得较满意的疗效。

4.4其他治疗  其他的抗凝溶栓药如潘生丁、尿激酶等也可用于治疗KD。对丙种球蛋白不敏感者除可用强的松外还可加用环磷酰胺等。还有乌司他丁(蛋白酶抑制剂)及血浆置换疗法(可去除高细胞因子血症,降低血浆中免疫因子的含量),都有一定的疗效。

    总之,川崎病是一种病因及发病机理尚未完全明确的全身性血管炎性疾病,若累及冠状动脉可引起严重并发症,现已成为儿童后天性心脏病的主要病因,而且它所遗留的冠状动脉瘤或冠状动脉瘢痕性狭窄是导致青壮年心源性猝死的重要原因。KD血管免疫损伤所致的血管内皮功能失调,在病后数年仍持续存在。残存的冠状动脉瘤以及血管壁纤维组织增生,使冠状动脉的僵硬度增加。这些被认为是青少年至成人阶段发生动脉粥样硬化新的危险因素和成人缺血性心脏病产生的基础。故对有冠脉损伤的KD患儿应进行一定时间的随访,直至冠状动脉恢复正常。有的甚至随访10年以上,以便及时发现其变化,采取相应的治疗措施防止心血管事件的突然发生。

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